EGF-R come bersaglio nella terapia anticancro

La comprensione delle origini genetiche del cancro a livello molecolare ha facilitato lo sviluppo di nuove potenziali terapie. In particolare esistono ad oggi numerose strategie basate sull’inibizione dell’EGF-R e delle sue vie di trasduzione del segnale. La maggior parte di esse utilizza inibitori sia del dominio extracellulare che del dominio intracellulare del recettore. Recenti studi hanno dimostrato che terapie anti-EGF-R, come il trattamento con l’anticorpo monoclonale Cetuximab, hanno una potente azione antitumorale sia se somministrate da sole che in associazione con altri trattamenti citotossici.

Principali farmaci rivolti contro EGFR: Cetuximab e Gefitinib

Principali farmaci rivolti contro EGFR: Cetuximab e Gefitinib

 Il Cetuximab (conosciuto anche come Erbitux) è il più noto anticorpo monoclonale di classe IgG1 che compete con EGF per il legame alla porzione extacellulare del recettore. Oltre all’inibizione competitiva per il sito di legame, può provocare internalizzazione e conseguente degradazione dell’EGF-R. L’uso del Ceuximab è stato approvato per il trattamento di pazienti con cancro colorettale in  stadio avanzato, ed è stato dimostrato che comporta generalmente una diminuzione nell’espressione di EGF-R.

Gefitinib, somministrato per via orale, è un inibitore della porzione tirosino-chinasica dell’EGF-R (cioè del dominio intracellulare del recettore). Senza l’attività chinasica (capace di attaccare gruppi fosfato al recettore stesso) l’EGF-R è incapace di attivarsi e di attivare la segnalazione intracellulare. Bloccando la cascata del segnale si riducono la migrazione e la proliferazione cellulare. Rojo et al., in uno studio pubblicato nel 2003, hanno condotto una valutazione immunoistochimica della percentuale di cellule tumorali esprimenti EGF-R e pEGF-R (la forma attiva fosforilata) prima e dopo il trattamento con Gefitinib. Prima del  trattamento  EGF-R era espresso nel 60% di casi circa, mentre il livello di pEGF-R si riduceva in maniera significativa dopo il trattamento.

Altri esempi di piccole molecole inibitrici della chinasi sono Erlotinib e Lapatinib. Per quanto riguarda il futuro della terapia si prevede di utilizzare cocktail terapeutici per trattare tumori che presentino over-espressione di recettori per i fattori di crescita.

Fonti:

  1. http://www.jci.org/articles/view/32278 
  2. http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=23&abstractID=102557
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