Struttura cellulare dell’intestino e le staminali intestinali

L’intestino è costituito da un epitelio cilindrico semplice con la funzione di assorbire le sostanze nutritive derivanti dalla digestione (2). Per aumentare la superficie di assorbimento l’epitelio presenta delle estroflessioni digitiformi, chiamate villi. Ogni villo è rivestito da un singolo strato di cellule assorbenti, gli enterociti, la cui membrana, rivolta verso il lume dell’intestino, presenta delle sottili estroflessioni citoplasmatiche chiamate microvilli. Nell’insieme queste strutture costituiscono l’orletto a spazzola. Alla base di ciascun villo sono presenti piccole fossette, invaginate nel tessuto connettivo sottostante, chiamate cripte (1-3). Le cripte costituiscono l’unità funzionale dell’intestino e sono la sede anatomica delle linee di cellule differenziate (enterociti, cellule mucipare, cellule del Paneth e cellule enteroendocrine), localizzate nella porzione apicale della cripta, tranne le cellule del Paneth presenti nella parte basale, e delle cellule non differenziate (cellule staminali e progenitori delle cellule mature) nella parte bassa (3).

Gli enterociti, cellule assorbenti, le cellule mucipare, secernenti muco, e le cellule endocrine hanno la caratteristica di avere una durata di vita limitata, pertanto vengono eliminate nel lume intestinale una volta che hanno raggiunto la senescenza. Le cellule del Paneth sono le uniche a non essere oggetto di questo ricambio cellulare, che avviene ogni 5 giorni circa. Le nuove cellule differenziate originano dalla proliferazione e divisione delle cellule staminali tissutali. In realtà si ritiene che dalla divisione di una cellula staminale si origini una cellula di transizione (TA, transit amplifying) che dopo essersi divisa 5 o 6 volte perde progressivamente la staminalità e si differenzia in una delle linee cellulari caratteristiche dell’epitelio intestinale (2, 3).

La nicchia delle cellule staminali nel colon umano. La via BMP diventa più attiva andando verso l’alto della cripta mentre il segnale Wnt prevale alla base di ogni cripta dove sono localizzate le cellule staminali epiteliali.

La nicchia delle cellule staminali nell’intestino

Si definisce cellula staminale una cellula che possiede le proprietà di:

  1. mantenersi in uno stato relativamente indifferenziato rispetto alle cellule mature del tessuto: questa proprietà è in stretta relazione al microambiente in cui queste cellule si trovano;
  2. automantenersi (self-renewal). È una proprietà molto importante delle cellule staminali in quanto descrive la capacità di conservare inalterate le dimensioni della popolazione;
  3. proliferare e dare origine a tutte le linee cellulari differenziate che costituiscono il tessuto di origine (3).

La loro funzione principale è quella di mantenere l’omeostasi del tessuto e sono coinvolte anche nella sua rigenerazione, con produzione di nuove cellule funzionali, in caso di danno. Altri tessuti, ad esempio quello ematopoietico e l’epidermide, hanno alla base del loro ricambio cellulare un pool di cellule con caratteristiche staminali.

Per mantenere la popolazione staminale, durante la mitosi una cellula staminale origina una cellula figlia geneticamente e fenotipicamente staminale uguale a se stessa e un’altra cellula, la TA, che differenzierà. Questa divisione è nota come divisione asimmetrica e, in condizioni normali, mantiene l’omeostasi del tessuto senza perdita o acquisizione di cellule staminali. Divisioni simmetriche, invece, portano alla produzione di due cellule staminali, con conseguente ampliamento del compartimento staminale, o di due cellule differenziate con un aumento delle cellule differenziate e diminuzione del pool delle cellule staminali. Non è chiaro cosa spinga le cellule staminali a dividersi in un modo o nell’altro; la causa potrebbe essere intrinseca nel genoma della cellula oppure un segnale proveniente dal microambiente. Tuttavia, per mantenere costante il numero delle cellule staminali del tessuto, la frequenza con cui si hanno divisioni simmetriche e asimmetriche deve essere la stessa; l’alterazione di questo equilibrio può portare ad una crescita aberrante e infine allo sviluppo di tumori (1, 4).

Il microambiente dove le cellule staminali risiedono (nicchia staminale) gioca un ruolo cruciale nel mantenimento delle cellule staminali come tali e nel regolare i processi di differenziazione e proliferazione. La nicchia è costituita da una complessa rete di cellule e componenti della matrice extracellulare che assicurano le condizioni ottimali di mantenimento delle cellule staminali mediante la secrezione di citochine, fattori di crescita e interazioni dirette con molecole e cellule del mesenchima (3). Nel contesto di un tessuto normale il microambiente è essenziale per il corretto commissionamento cellulare. La nicchia e la sua complessa rete di stimoli consente alle cellule staminali, estremamente “versatili”, di seguire il giusto percorso di differenziazione: ad esempio, le cellule staminali nervose, se coltivate insieme ai mioblasti, differenziano in cellule del tessuto muscolare. Oltre a questo tipo di stimoli la nicchia conferisce alle cellule staminali anche una protezione nei confronti di agenti citotossici e attraverso segnali di quiescenza e regolazione del ciclo cellulare offre protezione anche nei confronti di eventuali mutazioni geniche (5).

Un’ulteriore considerazione che è necessario fare parlando delle cellule staminali tissutali riguarda la probabilità di acquisire mutazioni. Tenendo presente l’elevatissimo numero di divisioni che avvengono giornalmente nei tessuti in rinnovamento, e in particolare nell’epitelio dell’intestino, l’eventualità che un clone di cellule staminali acquisisca una mutazione sembrerebbe inevitabile. In realtà la struttura gerarchica del tessuto tende a limitare l’accumulo di mutazioni a livello delle cellule staminali tramite le divisioni simmetriche che possono provocare la perdita di un clone di staminali. Infatti, per mantenere costante il pool di cellule staminali, ogni divisione simmetrica che produce due cellule figlie anch’esse staminali deve essere bilanciata da una divisione simmetrica che dia origine a due cellule differenziate e questa può portare all’eliminazione di un clone. Il meccanismo può agire, perciò, come un sistema di difesa nei confronti di mutazioni che potrebbero essere fondamentali per la tumorigenesi.

Si ipotizza che le cellule staminali abbiano sviluppato, inoltre, strategie finalizzate a difendersi nei confronti di agenti tossici ambientali. Sembra che tale meccanismo offra resistenza a sostanze xenobiotiche, incluso farmaci usati nel trattamento contro il cancro.

Fonti:

  1. BACH S.P., RENEHAN A.G., POTTEN C.S. “Stem cells: the intestinal stem cell as a paradigm” Carcinogenesis 2000; 21:469
  2. VITIANI RICCI L., FABRIZI E., PALIO E., DE MARIA R. “Colon cancer stem cells” J Mol Med 2009; 87:1097
  3. VAIOPOULOS A.G., KOSTAKIS I.D., KOUTSILIERIS M., PAPAVASSILOU A.G. “Concise review: colorectal cancer stem cells” Stem cells 2012; 30:363
  4. McDONALD S.A.C., GRAHAM T.A., SCHIER S., WRIGHT N.A., ALISON M.R. “Stem cells and solid cancers Virchows” arch 2009; 455:1
  5. MITTAL S., MIFFLIN R., POWELL D.W. “Cancer stem cells: the other face of Janus” Am J Med Sci 2009; 338:107
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